中华医学会第九次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编专题报

遗传性耳聋研究进展和耳聋基因诊断的临床应用总结

杨伟炎

解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，

解放军总医院耳鼻咽喉研究所 北京复兴路28号，100853

人类基因组计划的完成促进了遗传学与耳科学的紧密联合，在中国针对母系遗传药物性致聋家庭的研究发现线粒体基因A1555G突变是导致药物致聋易感性的遗传基础，是首次报道的中国人致聋基因突变，中国学者在国际上首次报道的mtDNA C1494T突变，证实了A1555G、C1494T引起线粒体基因二级结构变化使与氨基糖甙类抗生素的结合位点暴露而致病的机理。在常染色体显性遗传耳聋的研究中，在夏家辉教授1998年成功克隆GJB3耳聋基因的之后，一组中国人遗传性耳聋基因座位被定位，包括常染色体显性遗传性耳聋DFNA4基因座位、X-连锁隐性遗传性耳聋AUNX1基因座位以及在国际上首次报道的Y-连锁遗传性耳聋－DFNY1基因座。一系列的基础研究表明中国人耳聋的遗传学因素非常强烈，耳聋基因诊断的临床应用已成为实际和迫切的要求。解放军总医院聋病分子诊断中心于2003年成立，其目标就是系统地将耳聋遗传学的研究成果应用于临床实践，建立常规可行的耳聋基因诊断方法，以指导耳聋的诊断、治疗和预防。

耳聋基因诊断的临床转化和应用需要有确实的全国性分子流行病学数据作为理论基础和指导。在黑龙江、吉林、河北、北京、山西、河南、内蒙古、安徽、福建、广西、广东等地1244例聋哑人群的基因筛查中，发现GJB2 235delC纯合突变101例，GJB2 235delC杂合突变120例，GJB2 235 delC相关耳聋的总体比例为17.8%，各地区GJB2 235 delC相关耳聋的发病比例各地区均不相同，从最低的广西柳州6.5%到内蒙赤峰25%，反映GJB2 235delC是中国人非常常见的致聋突变，不同地区和人群中存在差异。另在局部地区的研究中发现GJB2 235 delC杂合突变同样有很好的诊断意义；在同样病例群中，发现散发的线粒体基因A1555G突变37例（不包括同家族内的成员），发现比例为2.97%，此突变的发现提示因耳毒性药物使用而致聋的通路。在门诊诊治的40例大前庭水管患者群中发现SLC26A4突变37例，突变发现率92.5%，利用基因诊断手段在另一组病人群中发现大前庭水管综合征患者20例，反映基因检测在一定程度可以替代常规检查方法。分子流行病学结果揭示了常见耳聋突变的发生频率，为临床耳聋基因诊断的方法和策略选择提供了理论基础。

流行病学数据支持在全国范围进行耳聋的遗传学分析研究和应用基因诊断技术揭示耳聋发病的准确病因。耳聋基因诊断实验室的结构和人员设置应等同于标准的遗传病实验室，在初期的运行模式以建立中心实验室，利用网络辐射功能为所覆盖的整个区域服务为主。解放军总医院聋病分子诊断中心自建立以来至今两年，已进行了超过1500例的耳聋基因诊断实践，明确耳聋分子病因学的病例数超过400例，除常见的GJB2、PDS常见基因突变和线粒体DNA A1555G突变，还发现一系列导致综合征和非综合征耳聋的基因变异。通过培训、遗传学知识普及和媒体推广，形成了遍及全国的转诊网络，实现了当地标本采集、邮政或快递方式寄送标本，在中心进行标本处理、检测分析、报告结果的远程诊断模式，并通过电话、电邮进行遗传咨询和指导。耳聋基因诊断结果对耳聋的预防、治疗、辅助诊断的具有较好的指导意义，如明确诊断的线粒体DNA A1555G突变提示先证者及其所有母系家族成员均对氨基糖甙类药物极度敏感，均应绝对禁止应用氨基糖甙类药物以避免，我们对4个A1555G突变携带家庭的调查显示，一个携带者的发现平均可以保护19个家族内正常听力的母系亲属。另简便实用的试剂盒新技术使得A1555G突变的发现方式由传统的对典型母系耳聋家系的分析转变为通过筛查方式发现无家族史的散发病例，在我们近一年发现